Với tầm vóc khổng lồ của mình, một con nai sừng tấm miền Đông hoàn toàn trưởng thành chỉ có vài kẻ thù không đáng kể ngoại trừ những bầy sói xám (Canis lupus), những kẻ có thể tạo ra một mối đe dọa, đặc biệt là để con cái với việc cắn vào bắp chân. Gấu nâu (Ursus arctos) cũng được biết là săn mồi con nai sừng tấm có kích thước khác nhau và là những kẻ săn mồi duy nhất ngoài con sói đã tấn công Nai sừng tấm ở Bắc Mỹ. Tuy nhiên, gấu nâu có nhiều khả năng để chiếm một cái xác đã bị giết do chó sói hay bắt nai sừng tấm nhỏ hơn là săn nai sừng tấm lớn.

Thiên địch chính của nai sừng tấm miền đông chính là chó sói, chó sói là tác nhân kiểm soát số lượng của nai sừng tấm. Mặc dù trước những con nai sừng tấm to lớn nhưng những con sói đều có thể kiên nhẫn để tìm những điểm yếu của chúng, cuối cùng là bắt được những con mồi cần thiết. Nếu ở những vùng sinh thái không có sói, đàn nai không có sự uy hiếp nào nên sẽ nhanh chóng phát triển mạnh mẽ và chẳng mấy chốc sẽ ăn sạch cỏ trên thảo nguyên và không có thức ăn thì đàn nai, cũng sẽ nhanh chóng bị diệt vong. Ở một số vùng, nai là nguồn thức ăn chính cho sói xám. Nai thường bỏ chạy khi phát hiện con sói. Những con sói thường chạy theo con nai sừng tấm ở khoảng cách 100-400 mét (330 ft 1310), đôi khi ở khoảng cách 2–3 km (1,2-1,9 mi).

Các cuộc tấn công từ chó sói vào nai sừng tấm con có thể kéo dài, mặc dù đôi khi chúng có thể thoái lui trong nhiều ngày trước những con trưởng thành. Đôi khi, con sói sẽ đuổi theo con nai sừng tấm vào suối cạn hoặc trên các con sông đóng băng, nơi chuyển động của chúng bị cản trở rất nhiều. Nai sừng tấm khi sẽ giữ vững vị trí của mình và tự bảo vệ mình bằng cách xua những con sói hay mắng mỏ chúng với móng guốc mạnh mẽ của chúng. Những con sói thường giết con nai sừng tấm bằng các xé rách ở vùng hông và đáy chậu, gây mất máu xối xả. Thỉnh thoảng, một con sói có thể làm bất động một con nai sừng tấm bằng cách cắn vào cái mũi nhạy cảm của nó, nỗi đau từ cú cắn mãnh liệt đến mức có thể làm tê liệt tạm thời toàn thân một con nai sừng tấm. Những con sói chủ yếu nhắm mục tiêu chủ yếu là những con bê và con vật già yếu, nhưng có thể và sẽ là con nai sừng tấm lớn khỏe mạnh khi chúng đủ lực lượng và có cơ hội.

Đảo Luoyeer trong hồ Thượng nổi tiếng bởi sự đa dạng của phân loài nai sừng tấm này, nhưng chính sự phát triển nhanh chóng về số lượng đã khiên các loài thực vật trên đảo gặp phải sự phá hỏng mang tính hủy diệt. Chỉ trong vòng 10 năm, cây cỏ trên đảo đã trở nên thưa thớt, một cảnh tiêu điều. Các nhà sinh vật học quyết định tiến hành thí nghiệm mạnh dạn một lần dựa vào bốn con sói con để cứu hệ thực vật trên đảo Luoyeer.

Trong một đêm lạnh giá, mặt hồ Thượng ở Mỹ đã sớm đóng một lớp băng dày. Nhà sinh vật học Piterson mang một chiếc lồng sắt nhốt bốn chú sói con, lái xe trượt tuyết chạy qua mặt hồ đến đảo Luoyeer. Mục đích của chuyến đi này là tiến hành một thử nghiệm trong lịch sử ngành sinh vật đó là mang bốn con sói nhỏ đến đảo Luoyeer. Sau chuyến đi vất vả, giáo sư cuối cùng đã đến đích, ông thảo bốn con sói tự do chạy lên đảo. Mấy năm sau, ở đây diễn ra trận đại chiến giữa sói và nai sừng tấm. Để sinh sôi nảy nở, loài sói đã ăn sạch một số lượng lớn nai sừng tấm, khi lượng nai sừng tấm giảm đi thì đảo Luoyeer sẽ xanh tươi trở lại, vì có sói ở trên đảo nên đảo mới được xanh tươi trở lại.